Il comune si trova in Valbormida nell'immediato entroterra di Savona principalmente lungo la riva sinistra della Bormida di Spigno e fa parte, insieme ad altri diciotto comuni del suo circondario, della Comunità Montana Alta Val Bormida. Dista da Savona circa 24 km.
L'abitato di Cairo Montenotte è il più importante e più grande di tutta la porzione della Valbormida ligure. Il territorio dell'agglomerato urbano ha un'altezza media di circa 350 m. s.l.m. e le cime più elevate superano di poco gli 800 metri di altitudine. Il Bric del Tesoro con i suoi 853 metri è la cima più elevata.
Il nome di Cairo deriva dal latino medioevale carium, a sua volta derivato dalla radice ligure car, con il significato di "pietra".
Ritrovamenti archeologici di vari manufatti confermerebbero che il territorio fu abitato dall'uomo primitivo già in epoca neolitica. Nel vicino comune di Roccavignale è stata rinvenuta una sepoltura con tre dolmen, mentre bracciali e altri piccoli manufatti in bronzo di epoca successiva provengono da varie località della zona.
Dopo la conquista da parte dei Romani del territorio ligure, la val Bormida fu attraversata dalla via Emilia Scauri, opera del censore Marco Emilio Scauro del 109 a.C., che metteva in diretto collegamento Tortona e Vado Ligure. La rete viaria fu in seguito ampliata con la costruzione della Via Julia Augusta, voluta da Augusto nel 13 a.C. per assicurare il collegamento con le province galliche.
A Cairo, dove oggi sorge il Santuario della Madonna delle Grazie, sono stati ritrovati in loco diversi manufatti romani e i resti di un'antica villa rustica d'epoca imperiale.
Il toponimo Cariium è attestato per la prima volta nel 911 ed è ancora citato in documenti ed atti ufficiali tra il 998 ed il 1014. L'8 maggio 1080 gli abitanti di Cairo firmarono un patto di amicizia con i savonesi, rinnovato in seguito nel 1120, 1188, e nel 1194. Una bolla di papa Innocenzo II, datata 20 febbraio 1141, cita il castello di Cairo, posto sotto la protezione della Santa Sede così come l'abbazia benedettina di Sant'Eugenio dell'isola di Bergeggi.
Una tradizione riferisce del passaggio nel 1213 del pellegrino san Francesco d'Assisi in viaggio verso la Spagna, non comprovata tuttavia da alcun documento. Il 5 luglio 1214 Ottone I Del Carretto, signore di Savona, vendette al Comune di Genova il castello di Cairo con le terre annesse e il successivo 16 luglio lo stesso Ottone venne nominato dai consoli di Genova signore feudale di Cairo, Carretto, Vigneroli, e metà di Carcare. Il 5 novembre 1235 la famiglia acquistò inoltre dai Cavalieri Ospitalieri di San Giovanni (poi Cavalieri di Malta) il castello di Rocchetta Cairo.
Le terre appartenute ai Del Carretto, passarono nel 1322 a Manfredo IV, marchese di Saluzzo e furono quindi da questi cedute l'8 febbraio 1337 ai fratelli Scarampi, ricchi banchieri e commercianti di Asti, che furono feudatari dapprima dal Comune di Genova e in seguito (9 luglio 1419) del marchesato del Monferrato.
Nel XVI secolo il territorio cairese venne coinvolto nelle guerre fra le truppe imperiali e quelle francesi fino alla pace nel 1599. Nel 1625 e nel 1637 il borgo venne attaccato e saccheggiato dalle milizie del ducato di Savoia, in guerra contro Genova, scatenando una grave carestia.
Il 5 ottobre 1735 la maggior parte del territorio di Cairo passò sotto il dominio del Regno di Sardegna, il 30 agosto 1736 con il trattato di Vienna venne ceduto tutto il comune.
Nel 1796 si combatté a Cairo, nei pressi di Montenotte Superiore, la prima battaglia vittoriosa della Campagna d'Italia di Napoleone Bonaparte, la Battaglia di Montenotte. Sotto il dominio napoleonico Cairo fece parte del dipartimento di Montenotte (comprendente Savona, Asti ed Acqui Terme). Il 19 marzo 1814 vi transitò papa Pio VII e nello stesso anno i territori ritornarono sotto il dominio dei Savoia.
Il re Vittorio Emanuele II, con decreto reale datato 8 aprile 1863, autorizzò il comune di Cairo ad assumere la denominazione di Cairo Montenotte, a ricordo della battaglia dell'11 e 12 aprile 1796. Il 7 gennaio 1956, con decreto del Presidente della Repubblica Giovanni Gronchi ottenne il titolo di "città".
Il dopoguerra è stato per la città un periodo di grande sviluppo economico ed urbanistico, tanto da renderla uno dei più importanti poli industriali della provincia e della regione.